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唐驳虎:国产特效药全面领先,终结新冠疫情靠它了?
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唐驳虎:国产特效药全面领先,终结新冠疫情靠它了?

2021年10月03日 18:45:04
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文/凤凰金沙彩票 app下载客户端荣誉主笔 唐驳虎

核心提要:

1.10月1日,药企默沙东等联合宣布,其抗病毒口服药物Molnupiravir有50%比例阻止新冠患者的轻、中症转为重症。口服药的便利性远超注射药物。且作为小分子药物,该药在生产和成本上也更具优势,其有望成为全球首个抗新冠病毒口服药物。但效果还难以终结疫情。

2.国产药物宣布的效果更明显。在2020年底巴西进行的治疗轻症患者的实验中,国产口服小分子药物“普克鲁胺”降低转重症概率高达96.8%,效果远超过目前测试的任何其他治疗方法。且普克鲁胺对新冠Delta、Alpha和 Gamma变异株都有效,作为可能的全阶段治疗药物,该药可能成为特效药攻克新冠。

3. “特效药”有望成为终结新冠疫情的最后一张拼图。但预防感染仍然要靠疫苗,人们打完第三针疫苗基本可以阻断新冠病毒的流行,药物只是起到双重保险的作用。而且,药物的三期实验还需时间,成功概率未定,成本也不会太便宜。2022年全球大疫情将迎来曙光,但还需做好常态化疫情防控。

在悠长无事的国庆假期,“新冠有了口服特效药”冲上了热搜榜首。

金沙彩票 app下载10月1日,默沙东和Ridgeback生物技术公司宣布,双方合作开发的在研抗病毒口服药物Molnupiravir(MK-4482),在对轻度或中度新冠患者开展的3期研究中,获得积极的期中分析结果。

在第29天内,接受Molnupiravir治疗的中轻症患者中,有7.3%随机入组的患者转为重症需住院(28/385),而接受安慰剂的对照组患者的比例为14.1%(53/377)。

截至第29天,接受Molnupiravir治疗的患者没有死亡报告(0/28/385),而接受安慰剂的患者有8例死亡(8/53/377),死亡率2.1%,入院死亡率15.1%。

因此,对比证明该药物有50%比例阻止患者的轻、中症转为重症。

在消息发布后,默沙东股价直线飙升,一度暴涨12%。截至10月1日收盘,报81.45美元/股,涨幅8.44%,市值达2060.54亿美元,约合1.3万亿元人民币。

金沙彩票 app下载(该公司在美国和加拿大叫默克MERCK,在其他地区叫默沙东MSD)

同时,美股疫苗股大幅暴跌,Novavax一度下跌超过20%(收盘-12%),BioNtech和CureVac下跌10%左右,而对D毒株变异比较优秀的Modena也一度下跌15%以上(收盘-11)%。

金沙彩票 app下载不仅如此,抗体治疗的医药股也纷纷下挫,再生元下跌6%,宣称效果很好的Vir Biotechnology下跌20%。

抗病毒化学药物原理

病毒自身没有生理能量,它就是一团蛋白质外壳包裹的核酸基因序列,是一般药物“杀”不死的,因为它根本没有生理活性。

抗病毒药物真正能够针对的,是病毒对细胞的入侵、复制、组装、释放过程。金沙彩票 app下载 这样阻断病毒的继续繁衍扩散,给人的免疫系统杀灭已有病毒争取时机。

金沙彩票 app下载例如抗流感的特效药达菲(奥司他韦),还有扎那米韦、帕拉米韦,就是阻止新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放脱离,学名叫神经氨酸酶抑制剂。

而Molnupiravir是一个RNA聚合酶干扰剂,也叫核苷类似物,是阻止病毒根据RNA核酸序列,复制组装的过程。

这个药物小分子进入细胞后,由于分子结构相似,会成为核苷酸类似物,也就是“假核酸”。核酸是构建基因序列的基础材料。

金沙彩票 app下载病毒在细胞体内根据RNA序列复制时,这些“假核酸”会被RNA聚合酶(为序列复制提供能量的蛋白质)连接到正在组装的新病毒RNA序列上,最终导致新病毒无法继续复制。

金沙彩票 app下载打个比方说,这类似于病毒复制自己“建房子”需要砖头。运来一批坏砖头,让“建筑工人”砌进去了之后,墙就容易倒塌,因此病毒没法复制了。

正因为这样釜底抽薪的作用机制,病毒突变也不怕,药还是管用。

金沙彩票 app下载这个原理不复杂,但是要能计算、设计、筛选出能进入细胞内部的小分子化学药物,能确实起效、而且不产生过大毒性和其他副作用的,还是很难。

金沙彩票 app下载所以,真正有效的抗病毒药物并不多。直到今天,普通感冒在某种意义上仍然是“不治之症”(因为病情太轻微短暂而且涉及病毒至少十几种,没必要研制药物)。

金沙彩票 app下载vir(“韦”)这个后缀,就是表示抗病毒药物的意思。作为小分子化学药物,在通过消化系统吸收的过程会有很多阻碍(当然生物类大分子药物就更没戏了)。

因此很多抗病毒药物都需要通过注射乃至静脉滴注,才能顺利进入体内,提高了使用门槛(比如曾经的“人民的希望”瑞德西韦)。

化学分子药抗病毒试验

金沙彩票 app下载无论如何,专门设计一种抗病毒新药,最快至少需要10年时间,几十亿美元,还不一定保证成功。

在全球新冠疫情下时间紧任务重,各个药厂都把各种各样有抗病毒能力的旧有候选药拿来试试。

金沙彩票 app下载默沙东的Molnupiravir就是其中一个,它的研发最早是在2003年,原计划用于广谱对抗一系列RNA病毒,包括丙肝病毒和SARS等。

金沙彩票 app下载但是后来研发中断的原因,一是发现口服吸收效果不太好,另外可能具有一定诱导毒性。

在改进了分子结构之后,证明口服容易吸收,安全性也更好。通过了二期安全性实验后,最终得以进入三期临床。

金沙彩票 app下载这个名字是以北欧神话中的“雷神之锤 Mjollnir”命名的,意思这是一把对付新冠病毒的锤子。

Molnupiravir的三期试验在今年7月开始,以775名轻度至中度的成年新冠患者为对象,一半服用真实药物,一半服用假的淀粉,两组随机给药。

金沙彩票 app下载这一是为了排除心理安慰效用,二是明确对比服用与不服的效果对照,也是所有现代药物获批前试验的标准流程——随机、双盲、安慰剂平行对照。

并且由第三方组成一个多学科小组,包括临床医生、生物统计学家、生物伦理学家、病毒学家等等。

金沙彩票 app下载很多看上去有希望的药物都在这一关最终考验效力不佳,未能通过。

对于抗病毒口服药来说,Molnupiravir的降低50%重症率是一个还可以的成绩。

更难得的是它是口服药,轻症患者可在家自行服用,便利性远胜注射药。

另外Molnupiravir是一种小分子药物,相比目前已获紧急使用授权的抗体类药物,小分子药物在成本和生产上更有优势。

从目前的进展来看,默沙东这款口服抗病毒药有望成为全球首个抗新冠病毒口服药物,默沙东公司预计到今年年底会生产出1000万份疗程的药,明年产量会更高。

金沙彩票 app下载但一个疗程要700美元,对于发展中国家来说是很难承受的价格。不过默沙东公司表示,会允许生产这个药的廉价版供应100多个中低收入国家。

国际药企也都在致力这方面的研发,辉瑞的PF-07321332、罗氏的AT-527、盐野义的S-217622、富山化学的T-705口服新冠药也已进入三期试验。

罗氏的AT-527、富山化学的T-705和默沙东的Molnupiravir(MK-4482)是RNA聚合酶抑制剂;

金沙彩票 app下载辉瑞的PF-07321332、日本盐野义(与北海道金沙彩票 app下载)的S-217622是3CL蛋白酶抑制剂;

金沙彩票 app下载具体原理也都是作用于新冠病毒的细胞内复制过程。

金沙彩票 app下载这几种口服新冠药物都有望在今年底陆续披露三期临床数据。如果取得积极结果,进展快的产品有望于2022年初前在欧美及南美等地获得紧急使用授权上市。

但是,以目前Molnupiravir的降低50%轻症转重症概率,效果真的说还是一般般。

金沙彩票 app下载而且和很多抗病毒药物一样,Molnupiravir,也包括抗体药物主要只针对病情早期。

等到病毒大量复制,已经出现了细胞因子风暴等病理生理改变,抗病毒药物所起到的作用就很有限了。

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另外,抗体类药物,例如礼来、再生元,不仅价格更昂贵(再生元一剂1250美元),效果也就提升到70%左右。

金沙彩票 app下载认为这些药物就能终结疫情,那还真是太天真了。

堪称神奇的国产药?

国产厂商也在积极进军抗新冠病毒药物市场。其中苏州开拓药业(Kintor)的“普克鲁胺”进展最快,宣布的效果更堪称超级神奇。

普克鲁胺(Proxalutamide)本来是这家公司研制用于对付前列腺癌、痤疮的一种药物,属于雄激素受体AR抑制剂。

开拓药业在2020年2月通过实验意外发现,因为雄激素受体AR和人体细胞ACE蛋白受体之间有一定关联,因此普克鲁胺可以抑制ACE2蛋白。

而ACE2蛋白正是新冠病毒进入宿主细胞的关键蛋白,因此普克鲁胺具备治疗新冠、直接阻止病毒入侵细胞的可能性。

金沙彩票 app下载▎ 实 验分析组成员,大部分是巴西当地医院专家

金沙彩票 app下载经过一番组织,在2020年底巴西进行的治疗轻症患者的实验中,114名普克鲁胺组受试者和100名安慰剂对照组受试者的对比显示:

普克鲁胺组仅有1人住院,重症死亡为0;而对照组住院27人,重症使用呼吸机9人,死亡2人。

那么初步计算降低转重症概率高达96.8%。

金沙彩票 app下载重症患者的定义是世卫组织的5、6级,需要吸氧,需要无创呼吸机或高流量氧气。危重是第7级,需要插管有创呼吸机,第8级是死亡。

更神奇的是2021年初在巴西治疗重症患者(年龄中位数50岁)的临床试验(NCT04728802):

普克鲁胺治疗组中,患者每日口服一次300mg普克鲁胺,接受其他常规治疗,持续14天。

对照组中,患者每日服用一次300mg安慰剂但同时也接受其他治疗,持续14天。

根据开拓药业公布的前期数据,对294名普克鲁胺治疗组(男性占比56.8%,女性占比43.2%)和296名安慰剂对照组(男性占比57.8%,女性占比42.2%)受试者的数据分析显示:

金沙彩票 app下载治疗后第14天,死亡人数对照组为141人(47.6%),普克鲁胺治疗组为11人(3.7%);

金沙彩票 app下载新增呼吸机使用人数对照组为156人(52.7%),普克鲁胺治疗组为13人(4.4%);

金沙彩票 app下载住院天数中位时间对照组为14天,普克鲁胺治疗组为5天;

出院人数对照组为97人,普克鲁胺治疗组为262人。

这次临床试验是在巴西疫情非常严重的亚马逊州的12家医院完成,绝大部份患者所感染的均是P1变异的新冠病毒,感染传播性和致死性都大幅增加。

对比结果计算表明,普克鲁胺将新冠重症患者的死亡风险降低了92%,新增呼吸机使用风险降低了92%,住院时间缩短了9天。

金沙彩票 app下载而根据巴西当地实验组预发表的论文,后期在亚马逊州的12家医院,入组将死亡率观察期延长到28天后,普克鲁胺治疗组的死亡率有所扩大,为11%。

但相比对照组,仍体现了77.7%的死亡率下降。

在目前公布临床试验结果的各种药物当中,普克鲁胺效果最神奇,远远超过了目前测试的任何其他治疗方法,简直是从死神手上抢回人命。

金沙彩票 app下载这也导致许多同行科学家不敢相信,巴西实验组的通报论文,《Science》《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等名刊都干脆拒发。

业内对于这种AR拮抗剂对抗新冠的成药机制也不乏质疑声。金沙彩票 app下载 还有人认为,如果这种机制得到验证,那么意味着一些已经获得批准的、更为常见的AR拮抗剂,比如比卡鲁胺(Bicalutamide)等药物也应该有效。

但是,今年7月,普克鲁胺获巴拉圭首个紧急使用授权。9月底,又获得了巴西的紧急使用授权。

(同时需要注意的是,目前普克鲁胺生产厂商正在进行其他临床试验,比如他们在招募724名轻中症的男性新冠门诊病人进行三期临床试验,确证药物是不是有效,试验预计2022年5月30日结束——编者注)

金沙彩票 app下载我知道很多人看到这里,还想关心什么,不过早就晚了:

金沙彩票 app下载因“新冠特效药”的巨大预期,开拓药业在港股的股价从3月初的17港元,飙升到5月初的70港元,总市值280亿港元,是全球年内涨幅最大最猛的医药股。

这家生物创业金沙彩票 app下载成立于2009年,专注发展潜在创新药物的研发及产业化。但至今仍未从在研药物中获得任何收入。

金沙彩票 app下载2020年新冠疫情前夕筹划在港上市,到5月终于上市后,由于持续亏损不见盈利希望,股价一度低至7港元。

而由于风投大股东珠海格力在今年9月初部分减持套现,被人猜测有可能是普克鲁胺的三期临床试验结果不理想,也导致股价从顶峰近90港元跌到50港元。

总之,公司未来的财务前景将很大程度取决于普克鲁胺能否真实有效,能否在主要国家获得批准。

据介绍,普克鲁胺正在同时开展三个三期全球多中心注册性临床试验,其中两个针对轻中症,一个针对重症。

金沙彩票 app下载其中,美国、巴西等国的轻症治疗临床计划入组 660 人,目前已入组超过 300 人,预计四季度完成全部入组;

第二个轻中症治疗临床试验,在巴西、中国、菲律宾、秘鲁开展,已经入组几十个患者,计划入组约 700 人;

金沙彩票 app下载第三个是重症治疗临床试验,已获美国、中国、菲律宾、巴西批准,希望年底前入组三分之一到二分之一。

金沙彩票 app下载目前的临床结果显示,普克鲁胺对 Delta、Alpha和 Gamma变异株都有效。

最重要的是,普克鲁胺也是一种便利的口服小分子药物。正如试验显示,患者每日口服一次300mg普克鲁胺即可。

金沙彩票 app下载而且由于机理不同,普克鲁胺有可能成为一个从轻中症到重症的全阶段治疗药物——

降低从轻症到住院的概率97%,降低从住院到死亡的概率92%或者77%,合起来差不多就等于特效药彻底把新冠攻克降维了,把新冠变成流感了。

这也在与其他(默沙东或者辉瑞)口服药物的竞争中,拥有更广的覆盖面。现在,这家金沙彩票 app下载已经在筹划与大药企合作,扩大产能。

金沙彩票 app下载普克鲁胺若能继续以高效通过各国的三期注册性临床试验,获得使用授权,那将意味着全球大疫情结束的曙光来临。

(下图请旋转屏幕观看)

金沙彩票 app下载以上都是已知的客观事实。但医药金沙彩票 app下载和药物的研发、投资、试验,从来都是高投入高风险的事情,最终试验结果是否真实有效,是否能顺利通过,自己判断吧。

疫情逻辑变天了?

真正的高效“特效药”,有望成为终结新冠疫情的最后一张拼图。

金沙彩票 app下载但不是说药物出来了就不需要疫苗了,也不是有疫苗就不用研发药物了。

因为药物的三期试验还需要时间,最快也要到2022年的春天,最终成功概率尚属未定。

而且,小分子化学药的合成成本,外加投资研发费用的分摊,也不会便宜到哪去。

金沙彩票 app下载另外,普克鲁胺在巴西的重症患者还都同时接受了其他的联合用药:

头孢曲松,秋水仙碱,大环内酯类的阿奇霉素、克拉霉素,糖皮质激素(地塞米松、甲基强的松龙),依诺肝素,奥美拉唑。

谁也不想自己遭这个罪,对吧。

目前来看,仅仅打两针疫苗就可以降低感染风险55%以上,降低重症概率80%以上,避免死亡概率超过90%,而且还是免费的。

当人群普遍打完第三针加强针,效果会更好,基本可以阻断新冠病毒的大流行。

药物的作用,是在打疫苗后遭遇突破感染,还可以用它治疗,起到双重保险的作用。

总之,在对抗疫情的过程中,药物、疫苗、公卫手段都起到十分重要的作用。

一个药物再好、价格再便宜,它都很难有效预防人群的感染。预防感染靠的是疫苗,靠的是公卫手段。

2022年,全球大疫情终将逐步消退,迎来希望的曙光。

但是,在现阶段,还是要得先做好常态化疫情防控。这个冬天,可能又会是一场硬仗。

长夜漫漫,曙光在前。

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